With Grace

Matt Wilsey已经看着女儿Grace在出生后的九年中经受了无数次医学检查。但是在这个北加州晴朗的早晨，大多数孩子都会在外面玩耍的时候，斯坦福大学临床与转化研究部门的医生们正在以一种崭新而疲惫的方式抚摸和劝诱Grace接受各种检查。

研究人员友好而温柔地测量她的手和脚的长度、眼睛和鼻孔的宽度以及头的周长。他们小心翼翼地展开她蜷缩的双腿，帮她穿上矫形鞋，并记录下她走路的视频。

如果可以，Grace可能会要求停止这一切，但是她不会说话。

如果说Matt在观看此场景时，作为父母的痛苦有些许缓解，那是因为这些测试正是他本人几个月前启动的一项大规模研究的一部分，并且因为他知道他的全球专家团队需要这些测试数据，去寻找有可能治愈女儿疾病的方法。

休息期间，专门研究运动障碍的Jennifer O’Malley博士向Matt和他的妻子Kristen询问了很多问题。

“她可以自己吃饭么？” O’Malley问。

“她可以将叉好食物的叉子放进嘴里，所以可以吃一些像鸡肉之类的固体食物。” Kristen说，“但是自己使用勺子几乎是不可能的。”

Grace这时正在母亲的大腿上高兴地扭来扭去，不停地挥舞着手臂，踢着腿。

这可能会是你见到Grace时的第一印象：她总是不停地舞动身体，并且持续不懈地表现出兴奋—NGLY1缺乏症的两个标志性症状。这种遗传性疾病自出生以来就困扰着她，直到7年前才被发现。世界上已知一共只有54个人患有这种疾病。

Grace的这种舞蹈症，有可能是遗传突变导致的结果，这种遗传突变会阻止控制她肌肉的神经细胞正确回收废弃的蛋白质。

但是持续的兴奋从何而来，没人能说得清—甚至连她的父亲也做不到。在这一点上，因为Grace的缘故，他可能已经是这个星球上对NGLY1缺乏症了解得最多的一个人了。作为斯坦福商学院2008级的MBA校友，Matt能拥有这种专业知识其实是出人意料的。事实上，他的第一次成功是和校友创立了一家名为Zazzle的定制海报和T恤公司。

第六感：出事了

从Grace出生的那一天起，Wilsey夫妇知道他们的生活将变得永远地不一样了—但并非以大多数父母所知道的那种方式。当时的分娩过程就令人恐惧：心律异常，紧急剖腹产，医生和护士“像女妖一样”旋转。在母女俩稳定下来之后，Kristen在麻药药效下被转入了康复室，而Matt则和Grace一起去了育婴室。

“每个人都在说，’Grace很好，她很好，她很好。’” Matt回忆道。“当时她看上去确实还不错。但是我的第六感告诉我，似乎有什么地方不太对劲。”

Wilsey夫妇两人于2000年在斯坦福大学相识，当时Matt正在上大四，Kristen上大一。他正在学习政治学，而她想成为一名心理学家。在Kristen获得了心理咨询硕士学位并成为一名持牌治疗师以后，他们于2007年结婚。

Matt在斯坦福大学华盛顿特区校区里度过了一部分大学生涯，曾为克林顿总统工作过，毕业后又参加了布什2000年总统大选的工作。当布什获胜后，Matt还在搬回北加州之前在五角大楼短暂地为国防部长拉姆斯菲尔德工作过。随后，他与一些斯坦福校友一起创立了Zazzle，一个让用户可以使用自己选择的图像创建自定义产品的在线市场，如T恤、海报和咖啡杯等等。

在Zazzle时，Matt已经开始展示出与后来他为拯救自己的女儿所做的同样大胆的目标设定风格：“刚开始的时候，我会去Menlo Park的街头集市派传单，与那些街头艺术家们说：’你应该把你的艺术品放到我们的网站上。’ 通过这样做，我们的确拥有了一些很棒的艺术家和博物馆作为Zazzle的图片供应商。但是他们往往都太挑剔了，会觉得’海报上的蓝色不如我原版的蓝色好看。’” 而且，这种推销每次都只能收获到一两个供应商。

Matt知道，这种方式无法真正扩大公司的业务规模。他们需要的是一个拥有大家最想要的可视资产档案的供应商。“所以我说，‘你知道吗？我们应该去找这个世界上最大、最糟糕的内容授权人。只要能说服他们，其他的所有人都会随之而来。’”

他的目标是迪士尼。

他说：“我从给他们发送推销电邮开始，最终得到了他们的整个可视资产档案库。” 迪士尼入驻以后，Zazzle无需花费太多精力就与华纳兄弟、漫威、环球、福克斯、米高梅和美国国会图书馆都达成了类似的协议。

到他2006年离开时，Zazzle的年销售额已经达到约1000万美元，并且一直在稳定增长。到2015年，公司收入达到了2.5亿美元。

离开Zazzle之后，Matt进入了斯坦福商学院学习金融和会计专业。因为他认为，如果想成为公司的CEO，就需要掌握这些方面的技能。所有的课程中，H.Irving Grousbeck教授的《如何管理成长中的企业》给他留下了最深刻的印象。Matt说：“Grousbeck教授教会我，要直面解决问题。如果你和某位员工有矛盾，就立即解决它，而不要让它恶化。”

在取得MBA学位后，Matt决定进入私募股权领域。他在纽约的KKR找了份工作，但只在那里呆了不到两年。“我很快就意识到，自己不会成为一名好的投资者、财务人员或银行家。” 他说。“因为我喜欢建造东西。”

为了和Matt的家人住得更近一些，这对夫妇搬回了加州Menlo Park。一个月后，他们的女儿就出生了。

Grace的疾病很快就以神秘的方式迅速显现。在出生后的几天之内，她的某种蛋白质数据出现了令人恐惧的峰值，而该蛋白质通常是被用作衡量感染的标记物。医生们给她使用了一些抗生素和抗病毒药物以后，标记物数据恢复到了正常水平。每个人都认为问题已经解决了，但事实上医生从未确定是否存在过感染。

随后，当另外一种肝脏疾病的标记物数值也开始先上升后下降，然后又上升时，医生们开始怀疑问题是由遗传引起的。Wilsey夫妇由此开始了一段艰难的旅程。Kristen为此放弃了自己的职业生涯，而Matt则开始了一段新的职业生涯。

起初，我们认为诊断会很困难，事实上也确实如此。那是一项艰巨的任务。但是现在看来，与后面的步骤相比，诊断其实已经算是容易的部分了。
– Matt Wilsey

Matt回忆说：“那时候我们到处旅行，仅仅是希望能够找到一位看过这种表型的医生。”

他们全家曾经飞往纽约和费城各三次，去了两次休斯敦，还去了一次巴尔的摩，找各个地方的专家医生做诊断。他们还曾在当天往返科罗拉多州去看病。Grace也一直和他们一起旅行，但是没有人能弄清楚她到底出了什么问题。

气愤的Matt对他们找到的遗传学家说，他希望能对他们三个人（父亲，母亲，孩子）进行全基因组测序。这在当时是一个相当荒谬的想法。

基因测序通常有两种形式：基因组测序和外显子组测序。在基因组测序中，需要绘制被测试人的整个遗传构成图，相当于约30亿个DNA碱基对。而在外显子组测序中，仅对产生蛋白质密码的基因（因此最有可能是遗传疾病的根本原因）进行测序，它们仅占碱基对的1.5％。

那是在2012年，当时几乎没有人在进行完整的外显子组测序，更不用说完整的基因组测序了。一方面是由于它太昂贵了（每人超过10,000美元）。而另一方面也是因为这将产生大量无人能够解释的数据。

最终，Wilsey夫妇还是决定这样做。两次。在不同的测试机构。同时。

“我采用了科技创业者的方法。” Matt回忆说，“我说，’我现在想要得到所有数据，虽然我们可能无法在今天对其进行解释，但是我们将可以在一个月之后、一年之后或十年之后对其进行解释。让我们先取得这些数据再说。’”

最初测序结果显示出另一个未知的遗传异常有可能是罪魁祸首，但是最终事实证明是没有联系的。到2013年初，Kristen已经准备放弃搜索并开始计划如何对Grace进行终生的护理。但是Matt还想要继续尝试。他告诉她说：“我们一定会找到答案，然后找到解决的方法。我们只需要继续努力。’”

Matt说服Kristen最后一次去休斯敦参加了一系列会议，其中最重要的一次是与贝勒医学院人类基因组测序中心的创始人兼主席Richard Gibbs进行的会面。那时，贝勒医学院连同斯坦福大学一起已经为Wilsey全家完成了全基因组测序，但Matt说服Gibbs再次分析了Grace的基因组。尽管当时这种测序尚处于萌芽状态，并且可以比较的其他基因组相对较少，但Matt的理论是，基因组测序其实就类似于Google的搜索引擎：你使用的越多，改进的程度就越大。他知道，你能够与之进行比较的基因组越多，发现遗传病根本原因的可能性就越高。

在对Wilseys全家的基因组进行了原始测序后，他们通过与其他遗传异常并且表型或症状均与Grace匹配的人的数据相比较，来缩小对致病基因的搜索范围。在这次最新的分析中，贝勒医学院和Wilsey夫妇选择忽略表型去单纯查看了她的全基因组数据。这是一个更加费力的过程，需要逐步检查数十亿个数据点。这次分析最终找出了导致Grace生病的基因：NGLY1。而斯坦福大学在一年前也曾将其标记为八种潜在候选基因之一。

致病基因的发现使Wilsey夫妇松了一口气，因为他们觉得自己终于知道了敌人的名字。

他们现在所需要的只是一种治疗方法。

Matt回忆说：“起初，我们认为诊断会很困难，事实上也确实如此。那是一项艰巨的任务。但是现在看来，与后面的步骤相比，诊断其实已经算是容易的部分了。”

一场值得的战斗

Carolyn Bertozzi很清楚地记得，她与Matt Wilsey的第一次联系是在2015年9月。那时，Bertozzi刚刚因为加入新成立的斯坦福大学ChEM-H研究所，从加大伯克利分校搬到斯坦福大学的办公室。当Matt试图与她取得联系时，她的大部分东西都仍然放在盒子里。

Bertozzi是一名享誉全球的化学家，也是糖科学领域的先驱，专门研究糖分子如何与蛋白质相互作用。Matt之所以来找她，正是因为他希望找到该领域的专家。

自Grace被确诊以来的两年中，Wilsey一家一直很忙。Matt说，在联系Bertozzi之前，他已经与约100位科学家进行了交谈。他和Kristen还在2014年创立了Grace科学基金会（Grace Science Foundation）。迄今为止，该基金会已筹集了约900万美元，大多数捐助者都是家人和朋友。

Bertozzi与Matt的第一次对话，就让她大吃一惊。“以前从来没有人来找我说，’这里是一个病人。这是我们目前的诊断。我希望您可以帮助我们弄清楚发生了什么，我想资助您实验室中的一个项目。’ 这从未发生在我身上。我来到斯坦福大学，就是希望能有这样的机会。”

Matt的提议令Bertozzi感到惊讶，还有另一个原因：他坚持认为，她和她的团队如果在基金会资助的研究项目上有任何成果，都必须立即与其他研究人员分享，不要囤积数据，也不要等到论文发表以后才公开。因为Wilsey很着急，他对目前医学研究领域奖励保密扼杀创新的习惯没有耐心。相反地，他希望使用类似高科技创业公司的运作流程，通过开源协作—快速原型制作—客户持续反馈的方式加速创新过程。

他这种新的创业型研究方法很快就显现出了价值。在基金会成立之初，世界上只有一位日本科学家铃木忠正在认真研究NGLY1这种酶。他在实验室里发现了NGLY1—但直到最近才知道它与一种罕见病有关。

一年之内，基金会为铃木的实验室和全球其他15个研究项目提供了资金，每年约10万美元。铃木和Bertozzi现在与约70名其他主要研究人员一起，组成了该基金会的研究团队。他们会在基金会组织的年度研讨会上，与其他人分享各自的最新发现。

Vivace Therapeutics的首席科学官，BioMarin的前CSO，Matt的非正式顾问Leonard Post回顾了他在2016年参加的第一次研讨会：“我被震撼到了。一群非常有才华的学者聚在一起工作，谈论他们未发表的研究数据，分享他们各自的新想法，并且可以自由交换各种信息。我从来没有见过这样的情景。”

“通常来说，当你参加一个科学会议时，每个人都对谈论他们自己的早期研究成果很谨慎，因为实验室之间是会彼此竞争的关系。但是在这里，大家会通过交流不断激发各种新的想法和研究方向。我临走前对Matt说，’这太了不起了，我能帮忙做点什么嘛？’”

除了将科学家们召集在一起以外，Wilsey夫妇还为联合世界各地的NGLY1家庭付出了很多努力。2017年，该基金会支付了20位NGLY1患者的费用，让他们能够前往Palo Alto参加基金会的年度研讨会，其中有些家庭以前从未乘坐过飞机。为此，基金会还准备了9名语言翻译。这也是大多数父母第一次遇到除了自己的孩子以外的同样患有NGLY1缺乏症的孩子。

Kristen Wilsey至今还对那次聚会记忆犹新：“当你看到另一个孩子也以相同的方式运动，以相似的方式通过眼神和手势进行交流，有相同的口腔运动问题时，会意识到其实他们彼此之间比与父母或兄弟姐妹之间有更多的共同点。”

目前，Wilsey一家已经与世界上54名已知NGLY1患者中的一半以上都建立了联系。有些患者甚至远在遥远的孟买和香港。Kristen在2018年与一名土耳其妇女建立联系时，感到特别振奋。因为她的女儿是现在已知的年龄最大的患者，当时已经是37岁即将满38岁，正是Kristen自己的年龄。“那时候我想，哦，太好了，Grace说不定也能活到38岁！” 她说。

Wilsey夫妇也敏锐地意识到，他们能够找到有史以来最罕见的疾病之一的治愈方法的希望其实是非常渺茫的。Matt在第一次与Bertozzi会面后不久，就和她一起创办了一家营利性的初创公司，来寻找能够帮助到Grace和其他患者的药物。虽然这家公司已经取得了很多进展，但从历史上看，只有极少数的制药初创企业能够将有用的药物真正推向市场。

Matt说：“我知道，很多人都认为我们就像是与风车搏斗的唐吉柯德一样。我经常想到一句古老的格言：“不要去选择一场打不赢的战斗。” 但是与此同时，我也知道还有一句正好相反的话：“要选择一场值得的战斗。”

Kristen还记得，Matt在Zazzle的时候，每天都会工作14小时来试图与客户建立联系并达成交易。她说：“现在，他也在为Grace做同样的事情，从来没有停止过。”

目前，鉴于Grace科学基金会和Grace Science公司已经取得的令人惊讶的研究进展，Wilseys及其全球科学家团队似乎有理由感到乐观。而与他们所追求的最终目标相比，现在Matt更关心的是公司内部的“核心人物风险”。

Matt自Zazzle公司时起的导师之一，是硅谷的传奇教练Bill Campbell。Matt说，他从Campbell以及他的父亲那里早就了解到，在一家公司里，团队最大。因此，他告诉投资者和捐助者，只要对公司有帮助，他随时都可以辞职。但到目前为止，他很高兴地说，还没有人要求他这样做。

“尽管我愿意，但现在还不能马上这样做。” 他说，“我不是一名科学家，所以我只能从其他方面来为大家提供帮助，推动团队的发展。没有任何其他人会拥有与我相同的动力或能量，因为我是那个会见到“客户”的人。我每天都会见到病人，也就是我的女儿。”

症状清单

回到斯坦福诊所，研究团队还在继续努力，希望能够确定NGLY1缺乏症的各种症状。

“她可以吃固体食物吗？” O’Malley问Kristen。O’Malley是Lucile Packard儿童医院的神经病学医师和临床助理教授。她在Grace身上已经花费了很多时间，并对Welsey夫妇怀有深厚的感情。但是在这一天，对于这项研究，她完全是公事公办的口吻。

Kristen说：“可以，但是我们曾经做过很多言语康复治疗。”

O’Malley在清单上打上了标记。

“她有窒息史吗？”

“如果她连续吞咽三次以上，就会开始吸气。所以，我们每次都会在三次后让她休息一下。”

O’Malley还会向其他那些孩子同样患有NGLY1缺乏症的父母询问同样的问题。他们中的35个家庭计划在未来五年内参加这项研究。该调查由Grace科学基金会（Grace Science Foundation）资助，旨在为研究人员提供基础数据，以便他们可以在未来衡量任何NGLY1治疗方案的疗效—如果有的话。

这项研究的主要负责人是Maura R.Z. Ruzhnikov博士，负责斯坦福大学神经基因组计划的神经遗传学家。Ruzhnikov在得知基金会提出的资助计划时，感到非常惊讶和高兴。她说，与Bertozzi一样，我觉得这种提议真的很少见。“他们的组织能力以及所拥有的愿景真是令人印象深刻。他们知道我们不仅需要了解该疾病，还需要找到真正可行的治疗方法。” Ruzhnikov说。

Ruzhnikov整个上午都在帮助O’Malley根据Grace的反应进行测试并完善方案，因为Grace是该研究的第一位患者。在一项协调性的测试中，研究人员希望了解Grace是否可以将她最喜欢的蓝色橡胶球从右手转移到左手。但是，Grace却将球放在了张开的嘴巴上，又让它掉落到地板上。

Matt跪到地上捡起了玩具。他知道Grace很快会想要再次咀嚼它，因此他把球拿到水池边，用肥皂擦了擦，然后冲洗干净。他笑了笑，随意地说：“我今天可能会洗这个球一百次。” 然后他把球拿回去给了他的女儿。

颠覆制药行业的运营模式

Grace Science公司的诞生似乎与通常的顺序是正好相反的。一般来说，如果某个创业者创办了一家初创公司并获得了成功，那么创始人就会在随后创建一家非营利组织，宣称“我们要回馈社会”。而在这里，恰恰是一家非营利组织催生出了一家创业公司。

Matt知道，他必须通过基金会来做一些最基础的研究，然后再利用其研究成果来更进一步开发出产品—理想情况下，某种可以治疗NGLY1缺乏症或是其他治疗罕见疾病的药物。由于这些药物所针对的疾病患者太少，那些追求利润的大型制药公司往往不愿意投入资本展开研究。他还必须向投资者们证明，他可以成功地运作一个同时专注于科学和医学两个领域的创业公司。

许多制药公司都不愿进行与罕见疾病相关的药物研发，因为整个市场实在是太小了。但是Grace Science将始终投资于罕见疾病的相关研究，并努力将其与更常见的疾病建立起联系。这是我们的核心使命。
– Matt Wilsey

Bertozzi在同意与Wilsey合作以后，很快就投入了工作。几个月后，她和她的团队发现，NGLY1基因的主要功能之一就是激活了一个鲜为人知的“转录因子” Nrf1。转录因子就是确保某些基因被激活以执行重要任务的蛋白质。事实证明，Nrf1对细胞（各种细胞，尤其是大脑和肌肉组织中的神经元）的存活至关重要，以至于其起源可以追溯到细胞进化的最开始。

“这是一条古老的必经之路。” Bertozzi说，“粘液菌有它。酵母有它。植物有它。蠕虫有它。老鼠有它。人类也同样有它。”

当清楚地发现Nrf1没有功能性NGLY1蛋白就无法工作时，Bertozzi很快意识到，这一发现的意义不仅仅在于可以治愈NGLY1缺乏症。很多研究学者一直都在寻找一种能够抑制Nrf1从而可以摧毁癌细胞的方法，但都没有成功。因为Nrf1是一种转录因子，并且转录因子是很难用药物操纵的。Bertozzi说，它们被认为是“臭名昭著的不可药物化”的。相反地，酶是可药物化的。而NGLY1正是可以控制Nrf1的酶。

她说：“我们当时就察觉到，这个发现是可以用在肿瘤学领域的。”

Bertozzi的小组最终弄清楚了如何使用类似药物的分子来抑制NGLY1活性，而NGLY1活性被抑制后又会抑制Nrf1活性，从而使某些癌细胞更容易被杀死。

这与其他Grace科学基金会的研究人员试图解决NGLY1缺乏症的努力是完全相反的。他们的目标是激活而不是阻断NGLY1的过程，从而扭转突变的细胞杀伤倾向。

由于Nrf1抑制剂在抑制癌细胞方面的潜力，Matt Wilsey和Bertozzi在2017年成立了盈利性公司Grace Science，LLC。迄今为止，这家初创公司已经从投资者那里筹集了700万美元。Matt坚定地认为他们将在2021年拥有可以用于临床试验的药物。

Matt说，能够找到一种癌症治疗方法当然非常好，特别是如果它可以挽救生命并转化为收入来源的话。但他强调，公司的主要目的并不是为股东带来利润，而是要产生可用于研究的收入。最重要的是，Wilsey希望为他的女儿和其他NGLY1患者找到治疗方法，也许还有为其他的罕见疾病寻找治疗方法。

Wilsey说：“罕见疾病研究面临的最大问题是缺乏研发资金。许多制药公司都不愿进行与罕见疾病相关的药物研发，因为整个市场实在是太小了。但是Grace Science将始终投资于罕见疾病的相关研究，并努力将其与其他更常见的疾病建立起联系。这是我们的核心使命。我们将在可能的情况下将研究成果商业化，但我们的目标是尽快将安全有效的疗法应用于患者。如果我们能够这样做，就能在很多个层面上取得成功。”